间变性淋巴瘤激酶（ALK）是非小细胞肺癌（NSCLC）的关键驱动基因之一，自2007年EML4-ALK融合基因在NSCLC患者中被首次发现以来，针对ALK通路的药物研发迅速发展，ALK＋NSCLC患者的生存期也得到了显著延长。

　　2024年，ALK+NSCLC领域有诸多新的、重磅的研究进展，这些新数据进一步刷新了患者的生存获益，也给临床实践带来了新的启迪。本报特别策划“ALK研习社”专栏，旨在为大家回顾2024年ALK+NSCLC领域的新研究、新数据，共话2025年最新前沿进展，共期ALK+NSCLC的“治愈”之光。

　　本期，我们为大家介绍2024年国际药物经济学与结果研究学会欧洲年会（ISPOR EU）一项采用不同模型预测CROWN研究中洛拉替尼一线PFS的最终数据1。

　　研究概要

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　　研究背景与方法

　　近期公布的针对ALK阳性晚期NSCLC患者的CROWN试验5年随访更新数据显示，洛拉替尼5年无进展生存期（PFS）率为60%，而克唑替尼仅为8%，且洛拉替尼中位无进展生存期（mPFS）仍未达到，被证实是晚期NSCLC及所有转移性实体瘤中，单药靶向治疗所获得的最长PFS（HR：0.19，95%CI：0.13~0.27）。关于洛拉替尼优异的生存结果令人鼓舞，但也给生存模型的构建带来方法学上的挑战，既往标准参数模型未能对PFS进行最佳拟合及外推，因此亟需探索更灵活的方法对洛拉替尼的PFS进行预测分析。

　　2024年国际药物经济学与结果研究学会欧洲年会（ISPOR EU）中，一项研究通过标准参数模型、广义伽马分布模型对CROWN研究中5年随访患者个体水平数据中洛拉替尼一线治疗的PFS最终数据进行预测分析，为临床决策提供了重要参考依据。

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　　研究结果

　　标准参数模型，广义伽马分布模型预测的mPFS为12.9年，30年PFS率为42.4%。指数分布模型预测的mPFS为6.1年，30年PFS率为3.2%。英国临床专家指出，广义伽马分布模型的预测过于乐观，而指数分布模型的预测又过于悲观，需更为灵活的预测模型对其进行分析。故研究者采用样条模型和分段模型进行分析。样条模型与标准模型相比并未有所改进。分段模型则先采用Kaplan-Meier法计算至23个月时的数据，然后再使用标准分布模型。分段模型预测的mPFS为8.5年，30年PFS率为15.8%。根据英国针对年龄和性别相似人群的生存数据来看，这一长期结果可信度更高。

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　　研究结论

　　鉴于洛拉替尼在PFS时长以及两年后的变化趋势方面产生了前所未有的影响，对PFS进行生存曲线拟合面临着独特的挑战。分段模型虽已给出了更好的长期预测结果，但不确定性依然存在。对于OS而言，需采用灵活的方法，并且还应对混合治愈模型等其他方法进行探索。

　　临床启迪

　　酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）为ALK＋NSCLC治疗带来显著临床获益，重塑治疗格局。尽管ALK突变频率相对较低，但其靶向治疗效果显著，随着ALK-TKI不断迭代，患者生存期显著延长，治疗目标从保守的5年生存逐渐向10年乃至更长时间迈进。

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　　洛拉替尼的临床突破：从5年到10年的跨越

　　CROWN研究作为一项具有里程碑意义的Ⅲ期临床试验，证实了洛拉替尼的显著优势。在中位随访60.2个月后，洛拉替尼mPFS仍未达到，5年PFS率高达60%，而克唑替尼mPFS仅为9.1个月，洛拉替尼使患者疾病进展或死亡风险显著降低81%（HR=0.19，95%CI：0.13~0.27）2。这一数据不仅刷新了ALK-TKI的治疗记录，也成为迄今为止报道的单药靶向治疗晚期NSCLC以及所有转移性实体肿瘤中最长的PFS。且洛拉替尼在不同种族和地区的患者中均能带来显著的生存获益，亚洲人群洛拉替尼mPFS超60个月，5年PFS率达到63%，与全人群高度一致3。

　　就目前洛拉替尼取得的临床获益数据来看，洛拉替尼展现出巨大的长期疗效潜力。众多统计方法预测其mPFS有望突破10年大关。Dr. Ou根据CROWN研究数据，推测洛拉替尼mPFS可达120个月，条件PFS率法预估其mPFS处于108~120个月区间，威布尔分布法预测结果为118.6个月4。多种预测模型从不同维度均充分验证了洛拉替尼长期疗效的巨大潜力，为临床治疗开辟了崭新的方向。尽管目前CROWN研究OS数据尚未成熟，不过鉴于洛拉替尼在PFS方面的卓越表现，OS随访工作仍在稳步推进。通过多模型预测可知，洛拉替尼一线治疗mOS有望达到10~15年，30年OS率可超16%1。

　　此外，洛拉替尼在治疗ALK＋NSCLC脑转移患者方面同样出色，在意向治疗（ITT）人群中，洛拉替尼可使CNS进展风险降低94%，中位颅内进展时间（mIC-TTP）未达到，92%患者在5年内无颅内进展4。对于基线无脑转移的患者，洛拉替尼能有效预防脑转移的发生4；对于基线合并脑转移的患者，其颅内应答率高且持久，颅内客观缓解率（IC-ORR）高达92%，颅内完全缓解率达58%5，为ALK＋NSCLC患者提供了更全面的保护。且洛拉替尼整体耐受性良好，安全性可控。3~4级常见不良事件（AE）多在治疗首年发生，即使部分患者因AE减量，也未影响治疗疗效6，仅5%患者因治疗相关AE导致永久停药4。经过5年长期随访，未发现新的不良反应信号。在高血脂症管理方面，超过90%的高脂血症可通过降脂药物有效管理6,7，未引起更高的心脑血管AE事件，为洛拉替尼的长期应用提供了有力支持。

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　　ALK检测升级，开启NSCLC“慢病化”管理新时代

　　洛拉替尼作为第三代ALK-TKI，凭借其卓越的疗效及高度安全性，有望为ALK＋NSCLC患者带来长期生存和生活质量的双重提升。而ALK病理检测不仅是开启靶向治疗大门的“金钥匙”，更是患者长生存管理的核心枢纽。随着检测技术的迭代与跨学科合作融合，ALK病理检测正从“静态诊断工具”向“动态治疗导航系统”升级，未来将进一步推动ALK阳性NSCLC迈向“慢性病化”管理新纪元。

　　作为NSCLC关键驱动基因之一，ALK其检测结果直接决定患者能否从靶向治疗中获益。免疫组化、荧光原位杂交及二代测序等检测，已成为初诊晚期NSCLC的常规流程。在CROWN研究中，洛拉替尼凭借精准的ALK状态判定，实现了3年无进展生存率高达64%的卓越疗效。此外，耐药后的再活检通过动态监测继发性突变（如ALK G1202R），为后续治疗策略提供了重要依据，成为长生存患者全程管理的“导航”。

　　当前，针对ALK阳性NSCLC患者的探索聚焦于ALK异质性、复合突变及旁路激活等耐药机制。液体活检ctDNA分析等高灵敏度的检测技术，可早期识别耐药克隆的进化，从而指导干预时机。同时，基于多组学的整合分析正在探索靶免联合治疗的协同潜力，有望进一步拓展长生存边界。此外，数字PCR、单细胞测序等检测技术的革新，为揭示微环境调控机制及隐匿性转移提供了新的视角，助力更精细的风险分层。

　　未来，ALK检测将向“多维化”与“智能化”演进，进一步提升罕见变异及异质性检出率。并通过外周血循环肿瘤DNA（ctDNA）实现无创、实时、动态耐药监测，构建“诊-疗-评”闭环管理体系。而AI时代的来临，则有望通过人工智能算法联合多模态数据，预测药物响应及耐药轨迹，优化治疗决策。此外，还有望将治疗防线前移，探索ALK融合在早期NSCLC中的预后价值，推动术后辅助靶向治疗精准筛选。

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　　多学科协作：晚期ALK阳性NSCLC治疗的“精准协同”新突破

　　放疗可对局部肿瘤进行高剂量照射，有效杀灭肿瘤细胞，缩小肿瘤体积，降低局部肿瘤负荷，在晚期ALK阳性NSCLC综合治疗中具有重要作用，不仅能有效控制局部病灶及缓解症状，还可与靶向、免疫等治疗手段联合发挥协同效应。

　　目前，在体外研究发现，ALK-TKI可增强放疗在抗肿瘤增殖、促进肿瘤细胞凋亡以及抗血管生成中的治疗效果8，且可降低靶向治疗后残留的局部病灶复发风险。尽管新一代ALK-TKI对血脑屏障的穿透能力强，可减少预防性脑放疗的需求，但对于已形成的脑转移病灶，放疗仍是不可或缺的治疗手段。但值得注意的是，放疗的安全性问题与最佳介入时机仍存在争议，早期介入可能更有效，但需权衡毒性风险。

　　未来，随着精准放疗技术的革新、联合治疗策略的优化以及生物标志物的广泛应用，放疗有望在晚期ALK阳性NSCLC的治疗中发挥更大的作用，实现精准的个体化放疗，延缓耐药、延长生存期。通过多学科协作、精准技术的应用以及新型联合治疗策略的探索，放疗有望在“靶向治疗时代”发挥更大的价值，进一步优化晚期NSCLC患者的治疗模式，改善患者的预后和生活质量，进一步实现从5年到10年的跨越。

　　总之，洛拉替尼的出现具有划时代的意义，不仅为ALK＋NSCLC患者带来了长期生存的希望，还为癌症的慢病化管理提供了新的方向，引领NSCLC进入一个全新的时代，而这一跨越与突破则需病理科、放疗科等多科室团队协作，通过准确的病理诊断和基因检测，多模态治疗协作，为NSCLC患者的长生存“保驾护航”实现“治愈”。